Lanifibranor

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Lanifibranor est le principal candidat-médicament d’Inventiva pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et de la sclérodermie systémique (SSc).

Il appartient à la famille des agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), dont il active les trois isoformes α, δ et γ de manière modérée et équilibrée.

Les études cliniques de Phase I et IIa ont montré que lanifibranor est sans danger et efficace, et que son profil de sécurité est comparable à celui du placebo. De la même manière, les données de toxicologie précliniques obtenues chez des rongeurs et des primates n’ont mis en évidence aucun problème de sécurité, et les résultats préliminaires d’une étude de carcinogénicité de deux ans chez des rongeurs n’a mis en évidence aucune augmentation de l’incidence du cancer de la vessie, fréquemment observé avec d’autres candidats-médicaments appartenant à la classe des agonistes des PPAR-γ. 

Inventiva considère que les caractéristiques de sécurité de lanifibranor sont dues à son profil modéré et équilibré, à son mode de liaison unique dans le domaine de ligand PPAR-γ et à sa structure chimique originale. 

LANIFIBRANOR DANS LA STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE (NASH)

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une forme grave et chronique de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), une maladie caractérisée par une accumulation de graisse dans le foie (stéatose). Dans la NASH, le foie des patients présente en plus des signes d’inflammation et des lésions des cellules hépatiques (ballonnement). Avec le temps, le foie peut devenir fibreux et évoluer à terme vers une cirrhose. 

Les agonistes pan-PPAR, tels que lanifibranor, jouent un rôle dans la régulation du métabolisme lipidique, de l’inflammation, de la résistance à l’insuline et de la fibrogenèse. Des études précliniques approfondies ont montré que lanifibranor peut agir positivement sur tous les aspects de la NASH (inflammation, stéatose, ballonnement des hépatocytes et fibrose). Le traitement de la fibrose est particulièrement crucial parce que les patients souffrant de NASH associée à une fibrose importante sont exposés à un risque accru de cirrhose irréversible.* 

Inventiva a étudié lanifibranor dans divers modèles précliniques qui présentent les principales caractéristiques métaboliques et hépatiques associées à la NASH** (pour de plus amples informations, veuillez consulter la section « Publication » de ce site web ici. Dans ces modèles, lanifibranor a permis de normaliser la sensibilité à l’insuline tout en contrôlant le gain de poids, l’indice d’adiposité corporelle, et l’augmentation des triglycérides sériques. Il a aussi permis de réduire la stéatose hépatique, l’inflammation et le ballonnement des hépatocytes, et de prévenir la fibrose hépatique. En outre, lanifibranor a inhibé l’expression de gènes (pro)fibrotiques et de l’inflammasome. Dans tous les modèles, l’efficacité antifibrotique de lanifibranor a été supérieure à celle des agonistes sélectifs de PPAR-α, PPAR-δ, ou PPAR-γ.

Source : Données brevetées d’Inventiva S.A.

Lanifibranor fait actuellement l'objet d'une étude clinique de Phase IIb appelée NATIVE. Le recrutement des patients se poursuit. Les principaux résultats sont attendus au cours du deuxième semestre de 2019. 

Par ailleurs, le Dr Kenneth Cusi, Chef du Service d’Endocrinologie, Diabète & Métabolisme dans le Département de Médicine de l’Université de Floride à Gainesville, a choisi lanifibranor pour une étude clinique de Phase II initiée par un investigateur, évaluant l’efficacité et la sécurité de lanifibranor sur les triglycérides intrahépatiques et sur la sensibilité hépatique à l’insuline chez des patients atteints de diabète de type 2 et de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Le recrutement dans cette étude devrait commencer au cours du deuxième semestre de 2018. Pour regarder et écouter l’enregistrement d’une présentation de l’étude faite par le Dr Cusi, Pierre Broqua, Directeur Scientifique et co-fondateur d’Inventiva, et Jean-Louis Abitbol, Directeur Médical d’Inventiva, veuillez cliquer ici.

Pour de plus amples informations sur la NASH, cliquez ici.

*American Association for The Study of Liver Diseases Practice Guideline.
**G Wettstein et al, Hepatology Communications, Vol.1, Issue 6 (2017).

LANIFIBRANOR DANS LA SCLÉRODERMIE SYSTÉMIQUE (SSC)

La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie complexe caractérisée par un dysfonctionnement du système immunitaire associé à une surproduction de collagène et à des lésions des vaisseaux sanguins, provoquant des lésions au niveau de la peau et des organes internes. 

Il existe de solides arguments en faveur du concept pan-PPAR, tels que lanifibranor, comme approche thérapeutique dans la SSc. Les biopsies de la peau et du poumon de patients souffrant de SSc ont montré que l’expression des gènes codant pour les récepteurs PPAR-α et PPAR-γ est réprimée, et que l’activation des récepteurs PPAR-γ bloque les processus fibrotiques dans les fibroblastes des patients souffrant de SSc. 

Par ailleurs, dans la sclérodermie systémique avec atteinte cutanée diffuse (dcSSc), la forme la plus sévère de la maladie, il existe une corrélation inverse entre les taux cutanés et sériques d’adiponectine et le niveau d’activité de la maladie. Une étude clinique de Phase IIa a montré que lanifibranor augmente les taux d’adiponectine.

Finalement, des études précliniques chez la souris ont démontré l’activité antifibrotique de lanifibranor dans la peau, les poumons et les reins, avec des effets positifs sur la capacité pulmonaire fonctionnelle, la pression artérielle pulmonaire, la pression systolique ventriculaire droite et l’hypertrophie ventriculaire droite. Par conséquent, lanifibranor agit sur les manifestations cliniques les plus importantes de la SSc, comme indiqué ci-dessous.


Lanifibranor a obtenu la désignation de médicament orphelin pour la SSc aux États-Unis et dans l’Union Européenne. 

L’étude clinique de Phase IIb FASST évalue actuellement lanifibranor dans le traitement de la dcSSc. Le recrutement des patients dans cette étude est terminé et les résultats sont attendus début 2019. 

Pour de plus amples informations sur la SSc, cliquez ici.